Die Axt steht für die Rodungsarbeit der ersten Siedler. Der Name der Gemeinde wird als Novena (neue Rodung) gedeutet.

Bis ins 13. Jahrhundert diente das innere Rheinwald – heutige Gemeinden Nufenen und Hinterrhein – Bauern aus dem Schams als Alpweide. Um 1280 siedelten sich auf Betreiben der Freiherren von Sax-Misox und der Freiherren von Vaz deutschsprachige (Walser) Kolonisten aus dem Pomatt an. 1343 wird das Dorf als Ovena erstmals urkundlich erwähnt. Wirtschaftliche Grundlagen des in den Drei Bünden als Nachbarschaft des Gerichts Rheinwald zum Grauen Bund gehörigen Ortes bildeten Landwirtschaft (Viehzucht) und der Passverkehr über den San Bernardino. Als ehemals grösstes Dorf der Talschaft gilt es bis heute als politischer Hauptort, obwohl die zentralen Funktionen mittlerweile an Splügen übergegangen sind. Die Eröffnung der Gotthardbahn traf 1882 das Bündner Transportgewerbe schwer; die Einwohnerzahl Nufenens sank von 1850 bis 1990 um fast zwei Drittel.

1850 hatte Nufenen 344 Einwohner und bekam eine Postablage. Die Einwohnerzahl bei der Volkszählung 2000 war noch 127.